shkolageo.ru 1







Неконьюгированный билирубин, обратимо связанный с албумином

  • Неконьюгированный билирубин, обратимо связанный с албумином

  • Моноконьюгированный билирубин и небольшая фракция диглюкуронида

  • Дельта фракция – коньюгированный билирубин ковалентно связанный с альбумином сыворотки, в первые 2 недели жизни отсуттсвует – повышается при пролонгированной коньюгированной гипербилирубинемии

  • Дисконьюгированный, свободный билирубин – минорная фракция









В пуповинной крови 68 мкмоль/л и выше

  • В пуповинной крови 68 мкмоль/л и выше

  • Почасовой прирост за 4-8 часовой период 8,6 мкмоль/л

  • Посуточный прирост 86 мкмоль/л и выше

  • 222-567 мкмоль/л у доношенного в любое время

  • 171 мкмоль/л и выше у недоношенного в любое время

  • Желтуха длиться более 10 дней у доношенного и более 21 дня у недоношенного за исключением случаев получения грудного молока




Главные факторы риска

  • Главные факторы риска

  • ОБС в зоне высокого риска

  • Желтуха в первые 24 часа

  • Изоиммунизация, другие гемолитические болезни (дефицит Г6ФДГ), повышенная продукция СО

  • ГВ 35-36 недель

  • Предыдущие сиблинги получали фототерапию

  • Кефалогематома

  • Исключительное грудное вскармливание при плохом уходе и избыточной потере массы тела

  • Восточно азиатский этнос


ОБС в средней зоне риска

  • ОБС в средней зоне риска

  • ГВ 37-38 недель

  • Желтуха перед выпиской

  • Предыдущие сиблинги с желтухой

  • Макросомия от женщины больной СБ

  • Возраст женщины 25 и более лет

  • Мужской пол



ОБС в зоне пониженного риска

  • ОБС в зоне пониженного риска

  • ГВ 41 и более недель

  • Исключительно искусственное вскармливание

  • Негроидная раса

  • Выписка после 72 часов



Транскутанная билирубинометрия – неинвазивный метод, транскутанная колориметрия

  • Транскутанная билирубинометрия – неинвазивный метод, транскутанная колориметрия

  • Два устройства: BiliChek (Respironics, Norcross, Ga.) и JM-103 Jaundice Meter (Minolta/ Hill-Rom Air-Shields, Hatboro, Pa.)



Портативное устройство CO-Stat End Tidal Breath Analyzer (Natus Medical, San Carlos, Calif.) позволяет оопределять СО у постели больного в автоматическом режиме

  • Портативное устройство CO-Stat End Tidal Breath Analyzer (Natus Medical, San Carlos, Calif.) позволяет оопределять СО у постели больного в автоматическом режиме



Билирубин сыворотки крови мкмоль/л = (ГВ ×10) – 100

  • Билирубин сыворотки крови мкмоль/л = (ГВ ×10) – 100

  • Если уровень билирубина будет больше на 100, то ЗПК


Билирубин мг/дл /альбумин мг/дл

  • Билирубин мг/дл /альбумин мг/дл

  • Не должно превышать 0,5




Повышенное разрушение эритроцитов

  • Повышенное разрушение эритроцитов

  • Заболевания связанные с дефектами захвата в печени

  • Расстройства коньюгации

  • Расстройства экскреции

  • Расстройства энтерогепатической циркуляции

  • Разнообразные расстройства



Изоиммунозация: ГБН по Rh, ABO, по редким факторам

  • Изоиммунозация: ГБН по Rh, ABO, по редким факторам

  • Эритроцитарные биохимические дефекты: Г6ФДГ, ПК, Гексокиназа, эритропоэтическая порфирия, др. бх. дефекты

  • Структурные аномалии эритроцитов: вр. сфероцитоз, элиптоцитоз, инфантильный пикноцитоз, другие

  • Инфекции: бактериальные, вирусные, протозойные

  • Секвестрация крови: субдуральные гематомы, кефалогематомы, экхимозы, гемангиомы



Г-6-Ф глюконолактон

  • Г-6-Ф глюконолактон

  • пентозофосфатный путь NADPH

  • Каталаза, глютатион

  • 300 аллелей на длинном плече Х, не все из них выз. гемолиз, маниф. гетероген., зависит средовых факторов, особенно генотипически унаследованных



Оксидантный стресс

  • Оксидантный стресс

  • Ацидоз

  • Гипогликмемия

  • Инфекция

  • Высокие дозы вит. К3 (викасол)


Развивается позже 24 часов, по сравнению с ГБН (приблизительно 72-96 часов) – это этиологический ключ для прикроватной диагностике.

  • Развивается позже 24 часов, по сравнению с ГБН (приблизительно 72-96 часов) – это этиологический ключ для прикроватной диагностике.

  • Средиземноморские, негроидные и азиатские этносы имеющие уровень ОБ 291 мкмоль/Л и выше, и отрицательную пробу Кумбса подлежат скринингу на данные мутации


Гемолитический криз

  • Гемолитический криз

  • Ранняя выписка, до 1-2 недель ПНВ, представляет для таких пациентов риск тяжелых последствий



Превращает фосфоенолпируват в пируват и образование АТФ из АДФ в пути Embden-Meyerhof

  • Превращает фосфоенолпируват в пируват и образование АТФ из АДФ в пути Embden-Meyerhof

  • Дефицит АТФ в Эр и снижение их метаболической активности

  • Хроническая анемия

  • Чаще в этносах северной Европпы

  • Аутосомно-рецессивный путь наследования

  • Необъяснимая гемолитическая желтуха (избыточная продукция СО, анемия, ретикулоцитоз), без подтвержденной изоиммунозации, сепсиса или препаратов (викасол)

  • Ядерная желтуха бывает развивается у детей с дефицитом данного фермента



Превращает глюкозу в глюкозо-6-фосфат, начальный этап гликолиза

  • Превращает глюкозу в глюкозо-6-фосфат, начальный этап гликолиза

  • Предрасполагает к эритроциты к оксидантному повреждению

  • Причина гемолиза и неонатальной гипербилирубинемии

  • Ген картируется на 10 хромосоме



Очень редкое заболевание

  • Очень редкое заболевание

  • Врожденное расстройство метаболизма гема

  • Дефицит уропорфириноген III косинтетазы

  • Нормальный синтез гема возможен только в присутствии высоких уровней уропорфириногена I типа и копропорфириногена I типа

  • Эти порфирины откладываются в больших количествах в клетках, включая в эритроцитах


Анемия с рожденья

  • Анемия с рожденья

  • Желтуха

  • Спленомегалия

  • Подгузники или памперсы окрашиваются от розового до коричневого цвета, впитавшие богатую порфиринами мочу – ранний ключ к диагностике заболевания

  • Из за того, что порфирины фотореактивны, подгузники флюоресцируют в ультрафиолетовом свете

  • Из за подобной фотореактивности порфиринов, развиваются гемолиз, гипербилирубинемия и кожная фоточувствительность с формированием субэпидермальных булл.


Тяжелый гемолиз

  • Тяжелый гемолиз

  • Гипербилирубинемия в неонатальном периоде



Дефекты мембраны, цитоскелета изменяют форму эритроцитов и их деформабельность, и как результат – секвестрация в синусоидах селезенки

  • Дефекты мембраны, цитоскелета изменяют форму эритроцитов и их деформабельность, и как результат – секвестрация в синусоидах селезенки

  • Уменьшается доставка кислорода и обмен газов.



Эритроциты сферической формы с наименьшим диаметром для их объема

  • Эритроциты сферической формы с наименьшим диаметром для их объема

  • Уменьшается клеточная поверхность

  • Уменьшение деформабельности

  • Массивная селезеночная секвестрация

  • 50% больных новорожденных – гемолитическая анемия

  • Гипербилирубинемия

  • Ретикулоцитоз

  • Повышенная осмотическая резистентность

  • Средняя концентрация корпускулярного гемоглобина повышена

  • Аутосомнодоминантный тип наследования

  • В семейном анамнезе спленомегалия и спленэктомии –диагностический ключ

  • Молекулярный дефект формирования спектрина, протеина, который совместно с актином и анкирином обеспечивает базис цитоскелета

  • Диагноз ставится по мазку крови (обнаружение эритроцитов сферической формы и по осмотической устойчивости)



Аутосомнодоминантный

  • Аутосомнодоминантный

  • Дефект структуры спектрина

  • В отличии от сфероцитоза, гемолиз и гипербилирубинемия в неонатальном периоде нехарактерны

Маленькие, неоднородые, плотные эритроциты с колючими отростками составляющие в периферическом мазке крови более 5% всей популяции красных клеток

  • Маленькие, неоднородые, плотные эритроциты с колючими отростками составляющие в периферическом мазке крови более 5% всей популяции красных клеток

  • Анемия и гемолиз перисистируют в течении всего первого месяца жизни, а часто в течении 2 и 3 месяцев жизни

  • Желтуха наиболее тяжелая в течении первых 2 недель жизни

  • Заболевание связывают с неизвестным экзогенным токсическим фактором



Повышенное разрушение эритроцитов в результате пероксидации (тельца Гейнца)

  • Повышенное разрушение эритроцитов в результате пероксидации (тельца Гейнца)

  • ДВС

  • Дефектов коньюгации



Скопление крови в полостях тела

  • Скопление крови в полостях тела

  • Родовая травма (гематомы)

  • Синдром Казабаха Мерита (массивные гемангиомы)

  • Тромбоцитопения и снижение фибриногена и других факторов свертывания могут привести к гемолизу и гипербилирубинемии



Синдром Жильбера 6% населения – хроническая неконьюгированная гипербилирубинемия.

  • Синдром Жильбера 6% населения – хроническая неконьюгированная гипербилирубинемия.

  • Дефект печеночного захвата и УГТ

  • Снижение УГТ связано с дополнительными ТА повторами в ТАТАА последовательности региона промоутера данного гена. Больные имеют нормальную УГТ, но со сниженной активностью

  • Заболевание обычно начинается на второй декаде жизни.

  • Может быть сочетание болезни Жильбера и дефицита Г6ФДГ

Crigler-Najjar Syndrome Type I

  • Crigler-Najjar Syndrome Type I

  • Crigler-Najjar Syndrome Type II

  • Транзиторная фамильная неонатальная гипербилирубинемия (Lucey-Driscoll синдром)

  • Пилоростеноз

  • Гипотиреоидизм



Аутосомнорецессивный тип наследования

  • Аутосомнорецессивный тип наследования

  • Почти полное отсутствие активности УГТ

  • У гомозигот тяжелая неконьюгированная гипербилирубинемия развивается в течении первых 3 дней жизни. ОБ достигает 428 – 599 мкмоль/л в течении 1 месяца жизни

  • Без агрессивного лечения наступает ядерная желтуха (Kernicterus) в неонатальном периоде

  • Стул бледно-желтый, билирубин желчи менее 171 мкмоль/л (норма 855 -1710 мкмоль/л) с абсолютным отсутствием коньюгированного билирубина в желчи

  • Уровень активности фермента определяется на биопсии



В течении первой недели затруднена из за дифдиагностики с другими видами неконьюгированной гипербилирубинемии

  • В течении первой недели затруднена из за дифдиагностики с другими видами неконьюгированной гипербилирубинемии

  • ОБ 342 мкмоль/л после первой недели жизни, при отсутствии признаков гемолиза – диагностический ключ

  • Чрезкожная биопсия печени

  • Определение в моче ментола глюкуронида после нагрузки через рот ментола

  • Гетерозиготы имеют 50% активность


Основная цель – поддержание сывороточного билирубина ниже 342 мкмоль/л в течении по крайней мере 2-4 недель. Риск ядерной желтухи сохраняется до взрослого возраста, но уровень ОБСК за пределами неонатального периода составляет 599 мкмоль/л

  • Основная цель – поддержание сывороточного билирубина ниже 342 мкмоль/л в течении по крайней мере 2-4 недель. Риск ядерной желтухи сохраняется до взрослого возраста, но уровень ОБСК за пределами неонатального периода составляет 599 мкмоль/л

  • Фототерапия

  • ЗПК

  • Своевременное лечение необходимо при интеркуррентных инфекциях, фебрильных эпизодах и других заболеваниях для снижения риска ЯЖ

  • Фенобарбитал не эффективен

  • Несмотря на лечение ЯЖ наступает обычно до юношеского возраста, даже если они благополучно переживают грудной возраст, детство и подростковый возраст

  • При оперативных вмешательствах, перед наркозом, необходимо ЗПК или плазмаферез

  • Трансплантация печени, клеток с нормальной активностью УГТ


Аутосомно-рецессивный и доминатный тип наследования

  • Аутосомно-рецессивный и доминатный тип наследования

  • Экспрессия от бессимптомного дефицита коньюгации, до тяжелой ЯЖ

  • Окончательный диагноз на основе способности образования глюкурониды билирубина и других веществ (ментол, салициламид).

  • После установления дефицита коньюгации проводят дифдиагноз между типами – оба типа вызываются мутациями экзонов UGT1A1 генов

  • Это тип распространен чаще, чем первый. Неконьюгированная гипербилирубинемия с первого дня жизни.

  • ОБСК не превышает 342 мкмоль/л.

  • Голодание, заболевание и наркоз могут вызвать временное повышение билирубина выше основного уровня

  • ЯЖ редко

  • Активность печеночной УГТ не определяется и не дифференцируется от I типа

  • Менее 50% продуцируемого билирубина экскретируется с желчью и доминирует моноглюкуронид

  • На фенобарбитал положительная реакция, ОБ резко снижается до 34-51 мкмоль/л за 7-10 дней. Может использоваться длительно

  • Непрямая гипербилирубинемия сохраняется до взрослой жизни



Редко

  • Редко

  • Тяжелая неконьюгированная гипербилирубинемия в первые 48 часов жизни с концентрацией ОБ 342 мкмоль/л и выше

  • Если не ЗПК, то у многих ЯЖ

  • Гемолиз отсутсвтует

  • Сыворотка этих детей и их матерей содержит неизученный фактор, угнетающий УГТ, который можно испытать in vitro. У матери он появляется с 3 триместра. Этот фактор постепенно снижается в сыворотке в первые 14 дней жизни, ОБ так же медленно снижается


В 10%-25% ассоциируется с неконьюгированной гипербилирубинемией со времени начала рвоты на 2-3 неделе жизни

  • В 10%-25% ассоциируется с неконьюгированной гипербилирубинемией со времени начала рвоты на 2-3 неделе жизни

  • Печеночная УГТ значительно снижена у желтушных новорожденных

  • Предполагается снижение активности фермента кишечными гормонами

  • Дуоденальная и еюнальная обструкция так же сопровождается неконьюгированной гипербилирубинемией, хирургическое лечение сопровождается снижением желтухи за 2-3 дня

  • Низкая кишечная непроходимость (болезнь Гиршпрунга) так же может сопровождаться желтухой

  • Кишечная непроходимость может сопровождаться реабсорбцией неконьюгированного билирубина из кишечника


10% больных имеют пролонгированную желтуху

  • 10% больных имеют пролонгированную желтуху

  • Лечение гормонами щитовидной железы снижает желтуху

  • Механизм не известен

  • Гормоны щитовидной железы способствуют созреванию многих процессов жизнедеятельности



ЭМ между двумя гепатоцитами желчный проток

  • ЭМ между двумя гепатоцитами желчный проток

  • Гепатоцеллюлярная фаза секреции НБ ПБ





Первичный гепатит

  • Первичный гепатит

  • Неонатальный идиопатический (гигантоклеточный) гепатит

  • Гепатиты вызванные инфектами

  • Гепатит В

  • Краснуха

  • ЦМВ

  • Toxoplasma

  • Coxsackievirus

  • Echovirus 14 and 19

  • ВПГ и varicella-zoster

  • Syphilis

  • Listeria

  • Tubercle bacillus

  • «Токсические гепатиты»

  • Системные инфекции

  •     (1) Escherichia coli (sepsis or urinary tract)   

  •     (2) Pneumococcus organisms   

  •     (3) Proteus organisms   

  •     (4) Salmonella organisms   

  •     (5) Idiopathic diarrhea

  • Кишечная непроходимость

  • Парентеральное питание

  • Ишемические некрозы


1. Внепеченочная билиарная атрезия

  • 1. Внепеченочная билиарная атрезия

  • a.    Isolated   

  • b.    Trisomy 18   

  • c.    Синдром polysplenia-heterotaxia

  • 2. Внутрипеченочная

  • 3. Синдром Alagille (arteriohepatic dysplasia)

  • 4. Ассоциированная с лимфедемой

  • 5. Внепеченочный стеноз и кисты холедоха

  • 6. Синдром желчных бляшек

  • 7. Опухоли печени и ЖВП

  • 8. Предуктальная лимфоаденопатия


Длительная коньюгированная гипербилирубинемия

  • Длительная коньюгированная гипербилирубинемия

  • Ахоличный стул

  • Задерживается до 2 недель и позже

  • Летальный исход к 3 годам жизни от билиарного цирроза

  • Процедура Kasai



ФПП

  • ФПП

  • Общий и прямой билирубин, total serum protein, and serum protein electrophoresis       SGOT (AST), SGPT (ALT), alkaline phosphatase (and 5′-nucleotidase if alkaline phosphatase elevated), and γ-glutamyl transpeptidase       Cholesterol       Serum and urine bile acid concentrations, if available       α1-Antitrypsin       Technetium-99m iminodiacetic acid scan       α-Fetoprotein Hematologic Tests       Complete blood count, smear, and reticulocyte count       Direct Coombs’ test and erythrocyte G6PD       Platelet count       Prothrombin time and partial thromboplastin time



Note the marked cellular irregularity obliterating the normal orderly plate arrangement. Intracanalicular bile is present. Small cells in sinusoids are Kupffer cells and elements of extramedullary hematopoiesis. Paraffin embedding and hematoxylin-eosin staining; ×60.

  • Note the marked cellular irregularity obliterating the normal orderly plate arrangement. Intracanalicular bile is present. Small cells in sinusoids are Kupffer cells and elements of extramedullary hematopoiesis. Paraffin embedding and hematoxylin-eosin staining; ×60.




A, Portal tract of normal neonate, containing a large, thin-walled vein and single cross section of a bile duct. B, Portal tract from neonate with biliary atresia. Note marked enlargement of tract from fibrosis that surrounds multiple elongated bile ducts. Both micrographs, ×60.

  • A, Portal tract of normal neonate, containing a large, thin-walled vein and single cross section of a bile duct. B, Portal tract from neonate with biliary atresia. Note marked enlargement of tract from fibrosis that surrounds multiple elongated bile ducts. Both micrographs, ×60.




Тип I: Атрезия общего печеночного тракта с функционирующим проксимальным трактом

  • Тип I: Атрезия общего печеночного тракта с функционирующим проксимальным трактом

  • Тип II: Атрезия общего желчного протока с функционирующим проксимальным трактом   

  • Тип III: Атрезия правого и левого желточных протоков в воротах печени

  • Лечение: Kasai’s портоэнтеростомия или варианты этой операции



Холестаз, признаки гепатита

  • Холестаз, признаки гепатита

  • Биопсия: перипортальные гепатоциты содержат внутрицитоплазматические включения дающие реакцию с реактивом Шифа и устойчивые к диастазе, они редко наблюдаются в неонатальном периоде

  • Иммуноцитохимическая окраска: выявляются гранулы α1-antitrypsin в гепатоцитах

  • У некоторых холестаз к 6 месяцам угасает и появляется позже в детском и отроческом возрасте, когда развивается цирроз



Аутосомнорецессивный тип наследования

  • Аутосомнорецессивный тип наследования

  • 1 : 50,000

  • Накапливается galactose-1-phosphate в печени

  • Гепатомегалия

  • Коньюгированная гипербилирубинемия

  • Гипогликемия

  • Рвота

  • ЗПМР

  • Катаракта

  • Асцит


Аутосомно рецессивное

  • Аутосомно рецессивное

  • В крови увеличивается tyrosine и methionine

  • Рвота

  • Дисфункция печени и почек

  • ЗПМР

  • Ограничение в диете тирозина позволяет предотвратить цирроз и раннюю смерть


Отложения сфингомиозина и холестерола (Niemann-Pick)

  • Отложения сфингомиозина и холестерола (Niemann-Pick)

  • Гликозилцерамида (Gaucher)

  • Оба аутосомно рецессиные

  • Ассоциированы с коньюгированной гипербилирубинемией



Более 2 недель и дольше

  • Более 2 недель и дольше

  • Вызывает коньюгированную гипербилирубинемию

  • После прекращения ППП может сохраняться какое то время

  • Биопсия печени показывает гепатоцеллюлярные поражения, отек гепатоцитов, некрозы, холестаз, иногда гигантоклеточную трансформацию

  • Патогенез вторичен к токсичности микроэлементов



Синдром сгущения желчи (Bile Plug) (Муковисцедоз)

  • Синдром сгущения желчи (Bile Plug) (Муковисцедоз)

  • Холедохолитиаз: тяжелая ГБН, парентеральное питание

  • Коньюгированная гипербилирубинемия, билирубинурия, ахоличный стул, пальпируемый желчный пузырь

  • Как правило спонтанное разрешение, но может понадобиться холецистектомия в случаях холангита или прогрессирующего повышения уровня коньюгированного билирубина в крови

  • Кисты при врожденном фиброзе печени, болезнь Кароли (кистозная дилатация), холангиты – хроническая проблема, Кисты находят по ходу экстрабилиарного тракта (общий печеночный проток, общий желчный проток, желчный пузырь) известны как кисты холедоха. Чаще у девочек и могут вести к портальной гипертензии, циррозу и карциноме.

  • Опухоли


Синдром Алажилля (артериогепатическая мальформация) аутосомно доминантная: атрезия внурипеченочная

  • Синдром Алажилля (артериогепатическая мальформация) аутосомно доминантная: атрезия внурипеченочная

  • Необычное лицо, аномалии позвонков, периферический легочный стеноз, posterior embryotoxon (неполная иридокорнеальная сепарация) и ЗПМР, физического, и полового развития

  • Мутации Jagged1 (хромосома 20p12) идетифицируется приблизительно у 70% больных с синдромом Аллажиля


Редкий аутосомно рециссивный

  • Редкий аутосомно рециссивный

  • Отсутствие печеночных и почечных пероксисом

  • Так как пероксисомы имеют множество витальных анаболических и катаболических функций в клетках, их отсутствие приводит к глубоким клеточным дисфункциям

  • Коньюгированная гипербилирубинемия, больные имеют характерное лицо (высокий лоб, плоский затылок, большие роднички, маленькие орбиты глаз, микрогнатия), расстройства вскармливания, гипотония, судороги и ЗПМР. Смерть наступает в раннем детстве.



Синдром гипопластичного сердца

  • Синдром гипопластичного сердца

  • Тяжелые внутренние кровотечения

  • Гемохроматоз

  • Редкие случаи ассоциированные с катетеризацие пупочной вены



Желтуха грудного вскармливания

  • Желтуха грудного вскармливания

  • Желтуха грудного молока



Материнские факторы: дефекты техники вскармливания, застой, трещины соска, тошнота, гипогалактия

  • Материнские факторы: дефекты техники вскармливания, застой, трещины соска, тошнота, гипогалактия

  • Со стороны ребенка: вялое сосание = приводит к относительному голоданию, задержки пассажа мекония, к энтерогепатическому потреблению билирубина и развитию неконьюгированной гипербилирубинемии


В первые 3-5 дней, может продолжаться до 3 недели и более

  • В первые 3-5 дней, может продолжаться до 3 недели и более

  • 10%-30% на грудном вскармливании на 2-6 неделях

  • У некоторых сохраняется до 3 месяца

  • Уровень ОБК достигает 86 to 171 μmol/L приблизительно к 2 недельному возрасту, с постепенным снижением в течении нескольких месяцев

  • Некоторые дети могут иметь ОБ на уровне 342 to 513 μmol/L

  • Признаки гемолиза отсутствуют, выглядят здоровыми


Pregnane-3-α,20-β-diol метаболит прогестерона обнаруживается в молоке матерей пораженных детей

  • Pregnane-3-α,20-β-diol метаболит прогестерона обнаруживается в молоке матерей пораженных детей

  • Конкурентный ингибитор УГТ in vitro

  • Так же моча и молоко содержат pregnanediol isomer

  • Последние исследования показывают, что молоко ассоциированное с этим синдромом содержит nonesterified long-chain fatty acids.

  • Последние исследования так же показывают, что молоко содерживает β-glucuronidase , фермент вызывающий деконьюгирование билирубина